Ensayo clínico de fase 2 de retatrutida, un agonista triple del receptor hormonal, para el tratamiento de la obesidad

Antecedentes y diseño del estudio

Retatrutida (LY3437943) es un nuevo fármaco de un solo péptido que activatres receptores simultáneamente: GIP, GLP-1 y glucagón. Para evaluar su eficacia y seguridad en personas con obesidad pero sin diabetes, se realizó un ensayo de fase 2, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo (NCT04881760). Un total de338 participantescon un IMC ≥30, o ≥27 con al menos una comorbilidad relacionada con el peso, fueron asignados aleatoriamente para recibir placebo o retatrutida (1 mg, 4 mg con dos esquemas de titulación, 8 mg con dos esquemas de titulación o 12 mg) administrados una vez por semana mediante inyección subcutánea durante 48 semanas.criterio de valoración principalfue el cambio porcentual en el peso corporal a las 24 semanas, con criterios de valoración secundarios que incluyeron el cambio de peso a las 48 semanas y los umbrales categóricos de pérdida de peso (≥5%, ≥10%, ≥15%).

Resultados clave

• 24 semanas:El cambio porcentual medio de mínimos cuadrados en el peso corporal en relación con el valor inicial fue

  • Placebo: −1,6%

  • 1 mg: −7,2%

  • 4 mg (combinados): −12,9%

  • 8 mg (combinados): −17,3%

  • 12 mg: −17,5%

• 48 semanas:El cambio porcentual en el peso corporal fue

  • Placebo: −2,1%

  • 1 mg: −8,7%

  • 4 mg (combinados): −17,1%

  • 8 mg (combinados): −22,8%

  • 12 mg: −24,2%

A las 48 semanas, las proporciones de participantes que alcanzaron umbrales de pérdida de peso clínicamente significativos fueron sorprendentes:

• ≥5% de pérdida de peso: 27% con placebo frente a 92–100% en grupos activos

• ≥10%: 9% con placebo frente a 73–93% en grupos activos

• ≥15%: 2% con placebo frente a 55–83% en grupos activos

En el grupo de 12 mg, hastaEl 26% de los participantes perdió ≥30% de su peso inicial, una magnitud de pérdida de peso comparable a la cirugía bariátrica.

Seguridad
Los eventos adversos más comunes fueron gastrointestinales (náuseas, vómitos, diarrea), generalmente de leves a moderados y relacionados con la dosis. Dosis iniciales más bajas (ajuste de dosis de 2 mg) redujeron estos eventos. Se observaron aumentos de la frecuencia cardíaca relacionados con la dosis, que alcanzaron su punto máximo en la semana 24 y luego disminuyeron. Las tasas de interrupción oscilaron entre el 6 % y el 16 % en los grupos activos, ligeramente superiores a las del placebo.

Conclusiones
En adultos con obesidad sin diabetes, la retatrutida subcutánea semanal durante 48 semanas produjoreducciones sustanciales, dependientes de la dosis, del peso corporal(hasta un ~24% de pérdida media con la dosis más alta), junto con mejoras en los marcadores cardiometabólicos. Los eventos adversos gastrointestinales fueron frecuentes, pero controlables con ajuste de dosis. Estos hallazgos de fase 2 sugieren que la retatrutida podría representar un nuevo punto de referencia terapéutico para la obesidad, a la espera de confirmación en ensayos de fase 3 más amplios y a largo plazo.